La segunda temporada sigue el conflicto creciente entre los náufragos y «los Otros» y se descubren nuevos supervivientes de la sección de cola del avión. Se revela que la escotilla es un centro construido por la Iniciativa Dharma décadas antes, y que en ese momento la habita Desmond Hume, un hombre que llevaba tres años pulsando un botón cada 108 minutos para salvar el mundo, misión que los supervivientes continúan.
En la tercera temporada los supervivientes empiezan a conocer más sobre «los Otros» y su historia en la isla. Desmond y uno de «los Otros» se unen a los náufragos. Los supervivientes entran en contacto con un equipo de rescate a bordo del carguero Kahana.
La cuarta temporada se centra en la llegada a la isla de las personas que iban a bordo del carguero, que fueron enviados a la isla no como parte de un equipo de rescate, sino con otras intenciones. Los flashforward revelan la identidad y las acciones de los «Seis de Oceanic», un grupo de supervivientes que logra salir de la isla y que tratan de seguir con sus vidas.
La quinta temporada sigue dos líneas temporales diferentes. Por un lado los supervivientes que quedan en la isla saltando a través del tiempo y estableciéndose finalmente con la Iniciativa Dharma en 1977. Por otro lado continúa la línea temporal original, con la vuelta de los «Seis de Oceanic» a la isla a bordo del vuelo 316 de Ajira Airways. Algunos de los pasajeros del Ajira aterrizaron en 2007 y otros en 1977. Los que fueron a 1977 se unieron a los otros supervivientes que durante tres años habían formado parte de la Iniciativa Dharma e intentaron cambiar el pasado para evitar que el vuelo 815 de Oceanic se estrellase en la isla.
En la sexta y última temporada la historia principal sigue a los supervivientes que han vuelto al tiempo presente. Tras la desaparición de Jacob, el protector de la isla, los náufragos se enfrentan al Hombre de Negro. Se introduce una nueva técnica narrativa que sustituye a los flashback y flashforward —llamada por los guionistas «flash-sideways»— que narra los acontecimientos en una realidad paralela en la que el vuelo 815 de Oceanic nunca se estrelló en la isla. Finalmente, en el episodio final, se revela la auténtica naturaleza de los «flash-sideway», un lugar en el que todos los personajes se reúnen después de la muerte para poder «avanzar».